美国国立卫生研究院的研究揭示了化疗药物的活动新机制
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国家卫生研究院(美国国立卫生研究院)研究人员已经发现了一个重要的化疗药物的活动新机制,被称为多聚(ADP -核糖)聚合酶抑制剂,或抑制剂。研究人员还确定了这一类中三种药物不同的毒性的能力,目前正在测试在临床试验。这项研究是由美国国立癌症研究所(美国国立卫生研究院的一部分)的科学家和他们的同事共同进行,并在2012年11月1日的癌症研究中出现。
近年来,已经证明列为抑制剂的药物是治疗乳腺癌和卵巢癌非常有效的抗癌药物。蛋白质的多聚合酶抑制剂参与了一些关键的细胞过程,包括基因损伤修复及细胞程序性死亡。在此之前的研究,多聚合酶抑制剂被认为主要是通过阻断的酶活性,从而防止损伤修复,最终导致细胞死亡。
在这项研究中,科学家们认为多聚合酶抑制剂有一个额外的行动模式,能够在DNA损伤的部位,对多聚合酶蛋白质进行本地化,它与抗肿瘤活性有很大的相关性。被困的多聚合酶的蛋白-DNA复合物对细胞有剧毒,因为他们阻止DNA复制。当研究人员测试了三种多聚合酶抑制剂在受损的DNA上不同的捕获多聚合酶的蛋白质的能力,他们发现不同抑制剂捕获蛋白质的能力相差很大。
美国国立癌症研究所癌症研究中心医学博士、哲学博士Yves Pommier说,“我们研究的关键在于,当多聚合酶抑制剂已经被认为是在抑制多聚合酶抑上具有同等的效力时,我们知道他们在捕获多聚合酶的能力上是不同的”。我们的研究结果表明,除了酶抑制能力,多聚合酶抑制剂应根据其效力分类捕获多聚合酶。
在人体中的多聚合酶蛋白质,包括多聚合酶1和多聚合酶2,用来DNA结合和修复蛋白。 当DNA损伤被激活时,这些蛋白质聘请其他蛋白,修复DNA的蛋白质。在正常条件下,一旦修复过程正在进行,多聚合酶1和多聚合酶2从DNA中释放。然而,这项研究表明,当他们必然要PARP抑制剂,PARP1和PARP2成为被困在DNA。研究人员发现,当形成多聚合酶抑制剂时,多聚合酶1和多聚合酶2开始捕获DNA. 研究人员表明被困的多聚合酶—DNA复合物对细胞的毒性要比未修复的单链DNA的毒性要强。在多聚合酶的活性不断积累的情况下,多聚合酶抑制剂是作为多聚合酶的毒药。
经过与国家癌症研究所临床和转化研究的副主任、医学博士James Doroshow的合作,研究人员使用多聚合酶检测试验(在细胞和组织中测量多聚合酶活性的方法)来对目前在临床试验中合成的三种多聚合酶抑制剂进行比较,它们分别是MK-4827,奥拉帕尼 和veliparib。
科学家们发现,多聚合酶抑制剂在抑制多聚合酶的活性方面作用不同,olaparib是最有效的抑制剂,其次是veliparib,最后是MK-4827。然而,在毒性方面,MK-4827毒性最强,其次是olaparib,最后是veliparib。此外,多聚合酶1复合物和MK-4827和olaparib的结合要比多聚合酶1复合物和veliparib更紧密。
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