乙酰氨基酚中毒,引发肝损害机制
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研究显示,约25%的爆发性肝衰竭和近50%的肝功能异常与用药有关,其中对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭并需肝移植的首要药物。那么阐明对乙酰氨基酚的肝毒性作用的机制,是找到有救治其不良反应的有效途径的重要方法。
机制一:细胞因子及炎症介质
有研究表明,特应性药源性肝损害的部分原因是一种或多种肝细胞保护因子的缺乏,这种损害作用的发生取决于亲炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡。细胞因子和炎症介质在对乙酰氨基酚肝毒性中的作用非常复杂,各实验室的报道结果也不尽相同。以肿瘤坏死因子(TNF-α)为例,有报道称其可上调对乙酰氨基酚的肝毒作用,而它的选择性免疫中和作用在一定时间内可部分降低对乙酰氨基酚的肝毒作用;也有报道称去TNF-α小鼠的肝毒作用没有显著改善,TNF-α的免疫中和作用对其肝毒作用没有显著影响;白介素-10(IL-10)通过抑制NO和iNOS的形成来阻止对乙酰氨基酚的肝毒性,去IL-10小鼠对对乙酰氨基酚的敏感性增加,这与IL-10增高TNF-α等的水平有关。
在对乙酰氨基酚引起的肝损害过程中,对乙酰氨基酚可剂量依赖性地引起肝细胞中白介素-6(IL-6)mR NA表达增高,去IL-6小鼠对对乙酰氨基酚的毒性比天然型小鼠敏感性增高,IL-6可以保护肝细胞,这种保护作用至少部分是通过上调肝细胞中几种肝细胞保护因子如HSP25、HSP32、HSP40及SHP70的表达而完成的。
机制二:氧化应激
对乙酰氨基酚中毒时,血清中硝酸盐和亚硝酸盐水平增高,肝组织中一氧化氮(NO)的合成增加,诱导型NO合酶(iNOS)活性亦增强。NO可和超氧阴离子快速反应生成氧化性更强的过氧亚硝基阴离子,这种活性氧氮物质可通过氧化、硝化蛋白质分子中重要的氨基酸残基,对生物大分子造成损害。硝基酪氨酸产物是过氧亚硝基阴离子的标致性产物。另外,过氧亚硝基阴离子还是一种强氧化剂,能损伤多种生物靶目标,累及细胞的脂质、蛋白质及DNA碱基。
体外细胞培养研究表明,对乙酰氨基酚引起肝细胞死亡存在两个阶段,即代谢相和氧化应激相,代谢相主要表现为GSH的耗竭和对乙酰氨基酚与蛋白的结合,而氧化应激相则表现为氧化应激反应的增加、线粒体膜电位的消失、线粒体膜流动性降低及细胞毒性反应。因此,氧化应激及其酪氨酸硝基化是对乙酰氨基酚肝中毒的重要机制。
机制三:线粒体功能障碍
细胞能量代谢所需的95%的高能化合物由线粒体提供,线粒体损伤将直接导致细胞的死亡。相关研究表明,线粒体功能障碍是对乙酰氨基酚导致肝毒性的最重要的机制之一:中毒剂量的对乙酰氨基酚或其代谢产物NAPQI可选择性地失活三磷酸腺苷(ATP)酶复合体中的高亲和力位点,抑制线粒体ATP酶活性,使ATP合成速率下降20%~63%,并对线粒体超微结构造成显著损伤。
另外,MasubuchiY等进行的研究提示,线粒体膜流动性降低也是对乙酰氨基酚产生肝毒性的重要机制,生物转化中所产生的NAPQI是引起该流通池开放的一种必备因素。他们对一组雄性大鼠腹腔注射对乙酰氨基酚350毫克/千克,对另一组雄性大鼠同时注射细胞膜流动性特异性抑制剂环胞菌素A50毫克/千克,并检测血清中的谷丙转氨酶( ALT)和其它生化指标。结果表明,对乙酰氨基酚引起的血清ALT增高可以被环胞菌素A抑制,环胞菌素A对对乙酰氨基酚引起的早期肝细胞内谷胱甘肽(GSH)降低无影响,不影响对乙酰氨基酚的代谢,并可阻止线粒体内GSH和ATP含量下降,减少细胞色素C胞浆的渗出。此外,他们还发现钙离子可加重对乙酰氨基酚暴露小鼠线粒体肿胀,体外实验中完整线粒体暴露于含钙的NAPQI中,也引起线粒体肿胀。
此外,研究表明,CCR2与单核细胞化学趋化蛋白1(MCPl)等细胞因子也与对乙酰氨基酚引起的肝组织学损害有关。
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